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肠道菌群
与肥胖症、糖尿病
以及感染性疾病的关系
跨越三军 始终如医 张学斌 悟性灵感创造
【引子】 近日，接受了外地一省会城市朋友的求助。主要是由于其80岁的老母亲，近三年来体表皮肤反复出现结节性肿块（病检为良性结节）后合并迁延不愈的感染。病人极为痛苦，医生亦非常棘手。
肿块初发部位在右小腿，之后面部（右颧部）也出现肿块。于是住某医科大学附属医院美容整形烧伤科行面部病灶切除+皮瓣移植术。术后仍未能有效地控制感染。局部脓液细菌培养，既有厌氧菌，又有需氧菌感染。
对方迫切的愿望是转道北京治疗。
基于近年来的专业倾向，作者多半考虑，在患者全身皮肤感染的背后，可能存在助力感染的隐患。即是否存在糖代谢异常？因为，这常常是被许多临床医师忽略的知识点。即便是许多时候也具有“高血糖是致病菌的营养皿”这种意识，但在操作中又往往满足于对空腹血糖的重视。
尽管家属告知，辗转几家医院（在某医大附属医院还曾请内分泌科会诊，目的是除外风湿性疾病）已经除外了糖尿病（对方提供的病历资料中，没有具体的血糖值），但作者还是提请对方，尽快给患者查一下空腹血糖+餐后两小时血糖。两天后反馈结果：空腹5.2 餐后两小时8.9 (正常值为7.8)。后者还是被打了折扣的，因为患者病情长、体质衰、进食少。若正常饮食，估计餐后血糖还会比此次的值高。
这本是作者意料之中的事。诚然，患者全身多发性的肉芽组织增生合并的皮肤感染还不敢完全归罪于患者存在的高血糖，但高血糖肯定是患者感染迁延不愈的主因之一。
因此，这也就成了作者编写这篇短文的动机之一。
● 肠道菌群与感染性疾病
肠道菌群在维持人体健康方面发挥着重要作用。比如促进黏膜的发育、促进营养物质的代谢等等。更重要的是，肠道菌群也通过产生抗菌肽、竞争营养物质和定植位点以及诱导局部免疫反应等一系列的机制来抵御肠道致病菌的感染和定植。
肠道菌群对胃肠道以外的器官也可以产生影响。比如短链脂肪酸等细菌代谢物的广泛抗炎症作用，中枢神经系统中神经递质产生的变化。研究最多的领域之一是肠道菌群对免疫反应的影响。无菌小鼠由于缺乏肠道细菌，其抗菌肽的表达减少，分泌抗体的细胞减少，T细胞的功能缺失，导致对流感病毒感染和疫苗接种的反应降低。
感染性疾病与肠道菌群失调互为影响。比如病毒性肺部感染也会破坏肠道菌群。越来越多的研究表明:健康的肠道菌群对于抵御细菌和病毒感染至关重要，例如：使用抗生素清除小鼠的肠道菌群后，流感病毒特异性T细胞和抗体的产生减少。同样，无菌小鼠的肺泡巨噬细胞的吞噬能力降低，从而导致对肺炎的易感性增加。
那么，肺部感染是否会影响我们的肠道菌群，又是如何影响我们的肠道菌群呢？科学家利用呼吸道合胞体病毒和流感病毒作为感染模型，研究了病毒性肺部感染对肠道菌群的影响。结果发现，呼吸道合胞体病毒性肺部感染后肠道菌群组成发生了变化。呼吸道合胞体病毒性肺部感染并不会改变肠道细菌的总数，但是其组成发生了显著的变化。无论是呼吸道合胞体病毒还是流感病毒感染后，肠道拟杆菌门细菌相对丰度增加，而硬壁菌门的细菌数量减少。肺部感染后拟杆菌门细菌的增加，主要是由拟杆菌科细菌相对丰度的显著增加引起的，而厚壁菌门细菌的减少与毛螺菌科和乳杆菌科细菌的相对丰度显著降低有关。因此，病毒性肺部感染创造了有利于肠道拟杆菌门细菌爆发的条件。
此外，肺部感染导致肠道菌群变化的另一种解释是感染引起的食欲下降和体重减轻。饮食是影响肠道菌群的最大因素，病毒感染往往导致人们的食欲下降，而热量摄入的减少与拟杆菌门的显著增加和厚壁菌门的显著减少有关，这与呼吸道合胞体病毒和流感病毒感染后所观察到的肠道菌群的变化情况相似。病毒感染和热量摄入减少同时发生会进一步加剧肠道菌群的变化。拟杆菌门细菌在代谢上是非常灵活的，营养剥夺小鼠的肠道菌群基因表达谱从代谢膳食多糖的酶转变为分解宿主黏液多糖的酶。因此，肺部病毒感染后观察到的拟杆菌门细菌增多可能是由于食物摄入量减少导致的，而肠道黏液增多可能是肠道细菌对黏液代谢增加的一种补偿机制。
● 肠道菌群与肥胖症/糖尿病
最新的研究成果表明：肥胖症、糖尿病这些高发疾病，都与肠道菌群失调密不可分。肠道菌群是动物肥胖发生的必需条件。因为无菌动物即使吃高脂饲料也不会肥胖。
肠道菌群可以调节小鼠的脂肪代谢、降低消耗脂肪的基因的活动、升高合成脂肪的基因的活性、令动物过度合成和积累脂肪。
具体的研究方法是这样的：将遗传性肥胖小鼠的肠道菌群移植到野生型无菌小鼠体内，移植小鼠２周后脂肪存储量显著超过移植了健康小鼠菌群的对照组，表明肥胖表型可随菌群在不同个体间发生转移。这是肠道菌群与肥胖研究的开山之作，此后诸多学者和研究人员把目光聚集到了肠道菌群与肥胖的关系。
来自上海交大的赵立平教授（上海系统生物医学研究中心副主任、国际微生物生态学会（ISME）常务理事、美国微生物科学院院士）的试验结果显示：一株来自肥胖病人肠道的条件致病菌在无菌小鼠中引起肥胖。
第一次证明一种叫做阴沟肠杆菌B29的肠道细菌是造成肥胖的直接元凶之一，它在人的肠道里过度生长是肥胖的原因，而不是结果。这也是国际上首次证明肠道细菌与肥胖之间具有直接因果关系；
我们用人源内毒素产生菌构建的悉生动物肥胖模型，在研究细菌－膳食－宿主相互作用与肥胖症关系的分子机制中将发挥重要作用。该类菌有可能成为肠道菌群与肥胖症的关系研究进展预防和治疗肥胖症及其相关疾病的新靶点。
越来越多的研究明确的表明，肠道菌群与肥胖之间有直接的因果关系。那么肠道菌群到底是何方神圣呢？我们接着往下看。
● 肠道菌群、益生元、益生菌
有了上述铺垫，读者多半就有了进一步了解肠道菌群特性的需求。这里，不妨对肠道菌群的特性，尤其是将调节肠道菌群作为修复内脏功能、提高自身免疫功能的新靶点做些简介。
人体肠道内寄生着10万亿个细菌，它们能影响体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能控制人体对药物的反应。人体肠道内的微生物中，超过99%都是细菌，存活着数量大约有100兆个，有500～1000个不同的种类。这些数目庞大的细菌大致可以分为三个大类：有益菌、有害菌和中性菌。
健康人的肠道里这些细菌按一定比例存在，保持动态平衡。即：有益菌比如双歧杆菌、乳酸杆菌这类细菌占到99%以上，而有害菌比如沙门菌、葡萄球菌，条件致病菌比如大肠杆菌、肠球菌等，这些占比不到1%。也就是说有益菌占绝对的优势，有害菌处于被压制的状态，这样就可以很好的保护着我们的肠道，维护我们的健康。
但是肥胖者肠道内的情况就有所不同了，肥胖者肠道内毒素含量较正常人更高一些，往往这些有毒物质能够引起慢性炎症，导致胰岛素过量分泌，饥饿感不容易缓解，进食量不自觉间就增加了，同时肠道菌群失调会进一步加大，进入一个恶性循环，这样肥胖就在所难免了
益生菌在肠道内的生理过程，第一步就是黏附，而黏附的成功与否，首先要看人体本身。不是本体的益生菌不一定和人体契合。其次就是菌株本身。即使是同一类的细菌有的菌株可以黏附和定殖，有的却不可以。另外，还要看细菌的量，只有达到一定的量才能黏附牢固，不会因为胃肠道分泌的液体和肠道蠕动被排除。
第二步才是定殖，定殖是在细菌成功黏附的基础上，进行的益生菌的生长发育过程。益生菌只有在肠道定殖了，才能生成微生物膜，阻挡有害菌的入侵，保护肠道健康。
下面，进一步说说补充益生元、益生菌的相关问题。
益菌元，又称益生质、益菌助生质，是天然食物中不易被消化的多糖成分，但是，它们可被消化系统尤其是大肠中益生菌所需要的短链脂肪酸。通俗来讲，益生元就是我们肠道细菌的食物。它们通常能促进好的细菌生长，从而抑制坏的细菌的增殖。而补充“益生菌”的思路是直接吃进活的细菌。这就类似于空投一些“好细菌”来抑制“坏细菌”。也有人粗略地把两者归纳为：益生菌治标，而益生元治本。
当然，对具体的个体来说，你究竟是需要用益生元？还是需用益生菌？或两者并用？最好还是要听医生的给出的建议。
